پایان نامه ارشد رایگان درمورد سیستم عصبی، تغییرات ساختاری، تغییرات عملکرد، فیزیولوژی

د (Faber and Sah, 2003; Galvez, et al., 1990).
کانالهای IK دارای هدایتپذیری متوسطی میباشند. هدایت کانال منفرد متوسطی در حدpS 80-20 هستند به ولتاژ غیرحساساند و اخیرا در مخچه شناسایی شدهاند (Engbers, et al., 2011). این کانالها در سلولهای محدودی مثل گلبولهای قرمز و سلولهای اپتلیالی نیز بیان میشوند (Ishii, et al., 1997).
کانالهای SKدر بخش‌های مختلف سیستم عصبی مرکزی به ویژه در سیستم لیمبیک و با تعداد کمتر در نواحی مانند نئوکورتکس و مخچه بیان می‌شوند (Kohler, et al., 1996). این کانالها دارای هدایتپذیری کمتر نسبت به دو مورد دیگر بوده دارای هدایت کانال منفرد در حدpS 20-4 هستند، به ولتاژ غیرحساس بوده و فعال شدنشان تنها وابسته به حضور کلسیم میباشد و بوسیله apamin مهار میشوند (McManus, 1991; .Hallaworth, et al., 2003) برخلاف کانال‌های BK کانال‌های SK در رپلاریزاسیون پتانسیل عمل شرکت نمی‌کند. این کانالها بیشتر مسئول فاز AHP آهسته34 و متوسط35 میباشند (Sah and McLachlan, 1992). بنابراین نقشی اساسی در کنترل فرکانس پتانسیلهای عمل و الگوی فعالیت بسیاری از نورونها ایفا میکنند همچنین پیشنهاد شده که کانال مذکور در پدیده تطابق (accommodation) نوعی مکانیسم مهاری در برابر افزایش بیش از حد فرکانس نیز دخالت دارد .(Yen, et al., 1999)

1-4-3) کانالهای سدیمی
کانال‌های سدیمی وابسته به ولتاژ برای شروع و انتشار پتانسیل‌های عمل در نورون‌ها ضروری هستند. این کانالها نقش مهمی را در تنظیم تحریکپذیری الکتریکی سلولها ایفا میکنند و اساساً مسئول فاز دپلاریزاسیون پتانسیلهای عمل در بسیاری از نورونها میباشند. این کانال بسته به پتانسیل غشاء میتوانند سه حالت عملکردی متفاوت داشته باشند: استراحت، فعال و غیر فعال. جریان‌های عبوری از میان کانال‌های باز کنتیک سریعی دارند و در کمتر از یک میلی ثانیه به اوج می‌رسند و در حد چند میلی ثانیه به حد پایه کاهش می‌یابند (Cummins, et al., 1994).
این کانالها پروتئینهای عرض غشائی و کمپلکسی از یک زیر‌واحد α و دو ‌زیر ‌واحد مجزای β شامل 1βو 2β می‌باشند. هر زیر‌واحد α پلیپپتید بزرگی است که از چهار تکرار هومولوگ تشکیل شده و هر تکرار شامل شش قطعه عرض غشایی (S1-S6) است. در واقع عضوی از خانواده کانالهای یونی با 24 قطعه عرض غشایی هستند، که چهار تکرار هومولوگ منفذ کانال را تشکیل داده و قطعه S4 در هر تکرار بعنوان سنسور ولتاژ عمل می‌کند. زیرواحد 2β از طریق پیوند دی‌سولفید با زیرواحد α پیوند کووالان دارد، در حالی که زیرواحد 1β پیوند کووالان ندارد. زیرواحد‌های α و β به شدت گلیکوزیله هستند (Catteral, 1995). زیر واحد آلفا دارای نقش عملکردی اساسی در کانال های سدیمی و جایگاهی برای اعمال اثر ترکیبات مختلف مثل تترودوتوکسین36، ساکسی‌توکسین37 (مهارکننده کانال سدیمی) و سم عقرب38 (فعال کننده ی کانال سدیمی) می باشد. از این رو پیشنهاد شد که زیرواحد مذکور هم در کنداکتنس یونی و هم در فرایند gating کانال دخیل می‌باشد.
اگرچه INa مسئول فعالیت نورونی است، اما شواهدی مبنی بر حضور یک جریان سدیمی مداوم (INap)39 که مخصوصاً در تعدیل تحریک‌پذیری نورونی مؤثر می‌باشد، نیز وجود دارد. جریان سدیمی وابسته به ولتاژی مسئول ورود گذرای سدیم است که منجر به دپلاریزاسیون غشاء می‌شود. این جریان در انواعی از نورون‌ها از جمله آکسون اسکوئید، تالاموس، استریاتوم و نئوکورتکس انسان گزارش شده است و معمولاٌ تنها کسر کوچکی (%3-1) از کل جریان پیک سدیم را در نورونها نشان می‌دهد، با این حال می‌تواند الگوی تولید پتانسیل عمل را بشدت تحت تأثیر قرار دهد (Crill, 1996; Wu et al., 2005). شواهدی نشان می‌دهند که INap آستانهای حدود 10 میلی ولت کمتر از INa دارد. اما از سوی دیگر مشخص شد که INapمعمولاٌ بوسیله مهارکنندههای INa مانند تترودوتوکسین مهار می‌شود. مطالعات بیولوژی مولکولی نشان می‌دهند که به احتمال قوی هر دو جریان از یک کانال منشأ می‌گیرند، با این تفاوت که شیوه gating کانال در این جریان‌ها یکسان نیست (یک روش Slow-gating برای جریان INapوجود دارد) (Stafstrom, 2007).

  منابع و ماخذ مقالهتحلیل داده، تابع تولید

1-4-3-1) کانالهای سدیمی نشتی(NALCN)
کانالهای40NALCN پروتئینهای بزرگی هستند که یک توپولوژی شبیه کانالهای سدیمی و کلسیمی وابسته به ولتاژ دارند (Snutch and Monteil, 2007). این کانال نیز عضوی از خانوده کانالهای یونی با24 قطعه عرض غشایی است (Lu, et al., 2007; Snutch and Monteil, 2007). این نوع کانالها دارای خصوصیات منحصر بفرد مستقل از ولتاژ، بدون غیرفعال شدن و غیرانتخابی به دلیل ویژگیهای S4 و توالی آمینو اسیدهای ناحیهی منفذش میباشد (Lu, et al., 2007). این کانال به طور عمده در سیستم عصبی مرکزی بیان شده اما همچنین درقلب، غدهی فوق کلیه، جزایز لانگرهانس و.. نیز بیان میشود (Lee, et al., 1999; Kutlu, et al., 2009; Swayne, et al., 2009). این کانال درCNS به طور عمده در نورونها و به مقدار کمتری در الیگودنروسیتها و آستروسیتها بیان میشود (Cahoy, et al., 2008).
NALCN همراه با دو پرتئین دیگر 80UNC و 79UNCکمپلکسی را تشکیل داده که در بسیاری از فرآیندها مثل Folding، ثبات، استقرار سلولی وفعال سازی NALCN درگیر هستند (Cochet-Bissuel, et al., 2014). این کانالها دارای سهم عمدهی انتقال کنداکتنسهای لیکی سدیمی مقاوم به TTX (مهارکننده کانال سدیمی وابسته به ولتاژ) و Cs+ (مهارکننده کانال HCN) در نورونها هستند. این جریانات سدیمی جریانات پتاسیمی را در حالت استراحت متعادل ساخته تا پتانسیل استراحت غشاء حفظ شده و تحریکپذیری نورونی را تنظیم کنند .(Lu, et al., 2007)
اهمیت فزیولوژیکی NALCN توسط این یافته مشخص شد که موشهای فاقد این کانال دارای ریتم تنفسی غ
یر طبیعی بوده و در عرض 24 ساعت از تولد میمردند. به علاوه در نورونهای هیپوکمپ جداشده از موشهای فاقد NALCN تحریکپذیری به مقدار زیادی کاهش یافت .(Lu, et al., 2007)
به طور کلی NALCN برای تنظیم میزان تحریکپذیری نورونی ضروری اند و بنابراین کنترلکنندهی میزان Firing میباشند. به همین دلیل جهش در ژنهای کدکنندهی این کانال با بروز صرع و دیگر بیماریهای انسان وحیوان در ارتباط است .(Lu, et al., 2007)

1-4-4) کانال‌های TRP ‌
کانال‌های 41TRP پروتئین‌های غشا با شش قطعه عرض غشایی (TM) و یک منفذ هیدروفوبیک قابل نفوذ به کاتیون‌ها بین قطعه 5 و 6 می‌باشند(Nilius, et al., 2007) . در حال حاضر بیش از 50 عضو از خانواده TRP در مخمرها، کرم‌ها، حشرات، ماهیها و پستانداران معرفی شده است .(Vriens, et al., 2004) بر اساس همولوژی ساختاری، این کانال‌ها به 7 زیر خانواده شامل (TRPC)42، (TRPV)43، (TRPM)44، 45(TRPA)، (TRPP)46، (TRPML)47 و (TRPN)48 طبقه بندی می‌شوند (Clapham, et al., 2003; Vriens, et al., 2004).
اعمال شناخته شده این کانال‌ها متنوع هستند. نماتودها از کانال‌های TRP موجود در دندریت‌های نورون‌های سیستم بویایی خود برای شناسایی و جلوگیری از مواد مضر شیمیایی استفاده می‌کنند. انسان‌ها از کانال‌های TRP مجزایی برای درک مزه‌های شیرینی، تلخی و Umami و همچنین برای درک سرما و گرما استفاده می‌کنند.(de Bono, et al., 2002) این کانال‌ها می‌توانند به عنوان حسگرهای همهکاره خدمت کنند که به سلول‌های فرد و تمام ارگانیسم‌ها اجازه درک تغییرات محیطی را می‌دهند.
1-4-4-1) کانالهای TRPV
اگرچه دماهای گرم حدود (◦C42-◦C32) ممکن در بعضی شرایط خوشایند به نظرآیند، اما بسیاری از حیوانات دمای بالاتر از (◦C43(≥ برایشان مضر است. با استفاده از ثبتهای الکتروفیزیولوژی، آورانهای حسی مجزایی را شناسایی کردند که به دماهای گرم یا گرمای مضر پاسخ میدهند. در پریماتها، در دماهای معمول، در فیبرهای حساس به گرما پتانسیل عمل در یک حد پایین به طور مداومی شلیک میشود و همانطور که دما بالا میرود میزان پتانسیلهای عمل نیز افزایش مییابد .(Dhaka, et al., 2006)در واقع در یک نوع ازفیبرهای گرمایی در دمای ◦C41 ماکسیمم پاسخ را داریم ودر فیبر نوع دوم شاهد افزایش firing در دماهای بالاتری هستیم .(Hensel and Iggo, 1971)
بر طبق مطالعات صورت گرفته 4 عضو از خانوادهی TRPV کانال های کاتیونی انتخابی میتوانند با دماهای گرم تا بسیار گرم فعال شوند.◦C) TRPV1 43( و ◦C) TRPV252( ویژگیهای سازگار با سنسورهای گرمایی مضر را دارا میباشند و◦C) TRPV333) وTRPV4 (◦C34-◦C25) به دماهای گرم پاسخ میدهند (Dhaka, et al., 2006).
TRPV1 توسط ترکیبات کاپساسیندار تحریک و عمدتا در نرونهای حسی Peptidergic بیان شده (Caterina, et al., 1997; Tominaga, et al., 1998) و نیز در محدودهی دمایی بالاتر از(◦C43 (فعال میشوند. این کانالها همراه با تعدادی از فاکتورها مثل فاکتور رشد عصب، برادیکینین، لیپیدها، پروستاگلاندین، پروتئینکیناز A و C وATP در فرآیندهای التهاب درگیر میشوند (Tominaga and Caterina, 2004). حذف این ژن بیان کننده کانال باعث فقدان کامل حساسیت دمایی در دماهای (◦C52-◦C42) در نورونهای حسی میشود (Caterina, et al., 2000; Davis, et al., 2000).
TRPV3 با دماهای گرم حدود◦C33 فعال شده و پاسخهای افزایشی را در دماهای مضرتر نشان میدهد (Peier, et al., 2002; Smith, et al., 2002; Xu, et al., 2002). ملاحظه شده TRPV3 با ترکیبات گیاهی مانند کامفر و همچنین ترکیب شیمیایی 2-aminoethoxyphenyl borate فعال شده و شدیدا به گرما و محرکهای شیمیایی حساس است (Chung, et al., 2005). این کانال در موشها در کراتینوسیت پوست بیان میشود (Peier, et al., 2002). گزارش شده موشهای دارای جهش این ژن در تنظیم خودبخودی گرما در بدنشان اختلال دارند.(Moqrich, et al., 2005)

  تحقیق درموردمیزان استفاده

1-5) پروتئین کینازها و تنظیم کانالهای یونی توسط فسفوریلاسیون

پروتئین کینازها آنزیمهایی هستند که سوبستراهای پروتئینی را بوسیلهی انتقال یک گروه فسفات از یک دهنده با انرژی بالا مانند ATP و GTP فسفریله میکنند (Blagden and de Bono, 2005). شواهد قابل توجهی وجود دارند که نشان میدهد مسیرهای سیگنالینگ داخل سلولی از جمله مسیرهای مربوط به پروتئین کینازها49 میتواند فعالیت کانالهای یونی مختلف را تعدیل کنند. فسفریلاسیون کانالهای یونی منجر به تغییرات ساختاری و به دنبال آن تغییرات عملکردی کانالهای یونی و همچنین تغییر فعالیت الکتریکی نورونها میشود (Iskande, et al., 1995). تغییر عملکرد کانالهای یونی توسط فسفوریلاسیون در نورونها میتواند تحریکپذیری را تحت تاثیر قرار دهد. مسیرهای سیگنالینگ مربوط به پروتئین کینازها50 از جمله مهمترین مسیرهای درگیر در فسفوریلاسیون کانالهای یونی اند. پروتئین کینازها به واسطه فسفوریله کردن پروتئینها منجر به تغییر در فعالیت آنها میشوند. این آنزیمها نقش اساسی در یکپارچگی شبکههای سیگنالینگ در سلولهای یوکاریوت دارند و فرایندهای سلولی بیشماری از جمله رشد، تمایز، تکوین، عملکرد و مرگ سلول را تنظیم میکنند (Cheetham, 2004, Kondapalli, et al., 2005).
در مواردی پروتئین کینازها بواسطهی تحریک گیرندههای گلوتامات متابوتروپیک51(mGluRS) فعال میشوند و مکانیسمی را فراهم میآورند که بهوسیلهی آن گلوتامات میتواند از طریق مسیرهای سیگنالینگ پیامبر ثانویه، تحریکپذیری سلولی و انتقال سیناپسی را در سرتاسر سیستم اعصاب مرکزی تعدیل کند.
پروتئین کینازها بر اساس آمینواسیدهایی که مورد هدف قرار میدهند به دو دسته تقسیم میشوند: دسته اول تیروزین کینازها هستند که اسیدآمینه تیروزین را فسفریله کرده و خود شامل دو گروه تیروزین کیناز رسپتوری و تیروزین کیناز غیر رسپتوری میباشند (Shcheme
linin, 2006). دسته دوم سرین-ترئونین کینازها هستند که سرین و ترئونین را فسفریله میکنند و محلول در سیتوپلاسم هستند و از مهمترین آنها پروتئین کیناز A و C میباشند.
یکی از سادهترین اعضای خانوادهی PK، پروتئین کیناز وابسته بهcAMP میباشد. فرایندهایی که cAMP درون سلولی را افزایش میدهد منجر به فعالسازی PKA میشود به عنوان مثال رسپتورهای متابوتروپیک گلوتامات نوع یک منجر به فعالسازی آدنیلیل سیکلاز و افزایش سطح cAMP میشود (Hermans and Challiss, 2001). PKA از دو زیرواحد کاتالیکی و دو زیرواحد تنظیمی تشکیل شدهاند که در حالت غیرفعال دو زیرواحد تنظیمی به یکدیگر متصلاند و جایگاههای فعال زیرواحد کاتالیکی را میپوشانند. زیرواحد تنظیمی دارای دو دمین متصل شونده به cAMP در پایانهی کربوکسیلی خود میباشد. پروتئینهای لنگری کیناز A (AKAP) که بعنوان داربست برای PKA به کار میروند، بوسیلهی پایانهی آمینی زیرواحد تنظیمی، آنزیم را در جایگاههای خاص در سلول متمرکز میکنند بنابراین محیطهای کوچک برای سیگنالینگ PKA ایجاد میکنند. زیرواحد کاتالیک دارای یک دمین انتهایی آمینی برای اتصال به ATP و یک دمین انتهایی کربوکسیلی برای اتصال به سوبسترای خود و آمینواسیدهای حفاظت شده برای انتقال فسفات به سوبسترا میباشد (Taylor, et al., 2004). کانالهای یونی شامل نواحی داخل سلولی برای فسفوریلاسیون هستند 4 ناحیه فسفوریلاسیون برای کانالهای سدیمی شناسایی شده که فسفوریله شدن این نواحی منجر به تعدیل عملکرد کانالهای سدیمی میشود. تیمارشدن نورونها توسط فعالکننده PKA (forskolin)، منجر به کاهش احتمال باز شدن کانالهای سدیمی و در نتیجه کاهش جریان سدیمی میشود (Li et al., 1992). با این حال گزارشاتی مبنی بر افزایش جریان سدیمی توسط PKA نیز وجود دارد (Iskander et al., 1995). فسفوریلاسیون کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ به وسیله PKA سبب افزایش احتمال باز شدن کانال از طریق کاهش آستانه باز شدن کانال و در نتیجه افزایش جریان کلسیمی میشود (Sculptoreanu et al., 1993). به دلیل تنوع زیاد کانالهای پتاسیمی PKA هم دارای اثر مهاری و هم تحریکی بر این کانالها میباشد. Bastin و همکارانش در سال 1999 گزارش کردند که PKA از طریق فسفوریلاسیون کانالهای پتاسیمی وابسته به کلسیم منجر به کاهش میزان جریانهای پتاسیمی در لنفوسیتهای T میشود.
خانواده PKC در مسیرهای انتقال سیگنال شرکت میکنند و اثرات بسیاری از محرکهای خارج سلولی مانند فاکتورهای رشد، هورمونها و داروها را تعدیل میکنند و هیدرولیز لیپیدها را افزایش میدهند (Jenny, et al., 2005). این آنزیم برای فعالیت خود به دیآسیلگلیسرول و در برخی موارد کلسیم نیاز دارد. دیآسیلگلیسرول در نتیجهی هیدرولیز برخی لیپیدها

دیدگاهتان را بنویسید