دانلود پایان نامه با موضوع سیستم عصبی، بیماران مبتلا، زیست محیطی، رفتارهای مرتبط

دانلود پایان نامه

ترکیبات ارگانوفسفره بعنوان حشرهکش در کشاورزی، دامپروری و حتی مصارف خانگی مورد استفاده بودهاند که پرمصرفترین آنها بدلیل اثرات سمی کمتر در بالغین و پایداری بیشتر کورپیریفاس11 ( (CPFاست (Crumpton et al., 2000). مجاورت مکرر با ترکیبات ارگانوفسفره در طی دوره تکوین، حتی در غلظتهای خیلیکم، اثرات دراز مدتی را بر ساختار و عملکرد مغز بدنبال دارد. کورپیریفاس از طریق مهار فعالیت آنزیم استیلکولیناستراز12 (AChE)، نقص در عملکرد سیناپسهای کولینرژیک، تغییر در فاکتورهای مسئول رونویسی و تمایز سلولی در تکوین مغز مداخله میکند (Crumpton et al., 2000). این اثرات افزایش قابل توجه بیماریهای عصبی ناشی از مجاورت با این آلاینده محیطی را در انسان را بدنبال دارد (Ricceri et al., 2006). حتی غلظتهای خیلی پایین کورپیریفاس در طول نورولاسیون، روی تکوین مغز تاثیر میگذارد که منجر به اختلالات درازمدت رفتاری میشود (Icenogle et al., 2004). این ترکیب همچنین از طریق مکانیسمهای غیرکولینرژیک از جمله تأثیر بر سیستمهای آدرنرژیک، سروتونرژیک و دوپامینرژیک باعث نقائص عملکردی درازمدت میشود (Ricceri et al., 2006). کورپیریفاس با تاثیر روی سیستم سروتونرژیک باعث نقصهای رفتاری از جمله افسردگی میشود (Raines et al., 2001). سنجشهای ادراری نشان دادند متابولیتهای اولیه این آلایندهها در ادرار کودکانی که در معرض حشرهکشهای مختلف قرار میگیرند دو برابر بزرگسالان است Ricceri et al., 2006)). کورپیریفاس سنتز DNA را مهار کرده و باعث اختلال در تکثیر و تمایز نورونها میشود. همچنین در سیناپتوژنز و فعالیت سیناپسی اختلال ایجاد میکند (Qiao et al., 2003).
Aldridge و همکاران (2005) نشان دادند مجاورت با غلظت پایین کورپیریفاس در دوره نوزادی با تغییرات سیستم سروتونرژیک، از جمله تغییر رسپتورهای 5-HT2 همراه است که باعث کاهش ترجیح مزه شیرین میشود که شاخصی از anhedonia و افسردگی است.

1-3) افسردگی

افسردگی یک عارضه شایع در بیماران مبتلا به صرع است. انواع مختلفی از عوامل بیولوژیکی ممکن است زمینه صرع همراه با افسردگی باشد. در بیمارانی که به تازگی صرع آنها تشخیص داده شده است افسردگی هفت برابر بیشتر از افراد غیر صرعی است.
صرع لوب تمپورال و افسردگی در چندین مکانیسم، شامل اختلال در مسیرهای سروتونرژیک، نورآدرنرژیک، گاباارژیک، گلوتامینرژیک و دخالت مدار هیپوکامپ و لیمبیک وجوه اشتراک دارند (Mazarati et al., 2007).
در بیماران مبتلا به اختلال عاطفی، اثر بخشی مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین13 (SSRIs) با فعالسازی متابولیک منطقهای در ناحیه لیمبیک همراه است.
افزایش خطر افسردگی به شدت با اختلالات متابولیک و ساختاری ناشی از صرع مرتبط است و در افسردگی شدید کاهش قابل توجهی در حجم هیپوکامپ مشاهده شدهاست. تشنجات صرعی نه تنها خطر ابتلا به افسردگی را افزایش میدهد، بلکه شواهد موجود از این فرضیه پشتیبانی میکند که صرع برخی تغییرات نورولوژیک مغز، از جمله تغییر در سیستمهای نوروترنسمیتری مونوآمینی را که زمینه ساز افسردگی است باعث میشود (Koh et al., 2007).
تشنج باعث کاهش در بیان ژن گیرنده سروتونین، افزایش حساسیت به افسردگی و کاهش تحرک در آزمون شنای اجباری موش صحرایی میشود. این افزایش حساسیت به افسردگی بر اثر تشنج ممکن است از طریق تنطیم رونویسی انجام گیرد (Koh et al., 2007).
با وجود ارتباطات آشکار، مکانیسمهای افسردگی در بیماران مبتلا به صرع به طور ضعیف درک شدهاند.
درجه اهمیت واکنش روانی به حمله صرعی و نیز جزئیات اساس نوروبیولوژیک در افسردگی ناشی از آن بخوبی روشن نشده است (Mazarati et al., 2007).
شواهدی وجود دارد که کیندلینگ موشهای صحرایی با تغییر در آزمون شنای اجباری و تست ترجیح مزه همراه است که میتواند به عنوان رفتاری مرتبط با افسردگی تفسیر شود (Mazarati et al., 2007). با توجه به تأثیر زمینه ساز مجاورت با ترکیبات ارگانوفسفره بر افسردگی و نقش سیستمهای نوروترنسمیتری مختلفی که بوسیله آنها در فرآیند صرع متأثر میشوند، مطالعه تأثیر این ترکیبات در زمینهسازی صرع و عوارض آن حائز اهمیت است.
در این تحقیق تاثیر مجاورت با غلظت پایین کورپیریفاس در دوره نوزادی بر آستانه تشنج در دوره نوجوانی و بلوغ بررسی میشود. همچنین تاثیر تیمار کورپیریفاس بر کیندلینگ شیمیایی و افسردگی ناشی آن در دوره بلوغ مورد مطالعه قرار میگیرد.

  پایان نامه با کلید واژه هایارزش افزوده

فصل دوم

2- مروری بر اطلاعات موجود

2-1) ترکیبات ارگانوفسفره

ترکیبات ارگانوفسفره از دهه 60 میلادی بعنوان حشرهکش در کشاورزی، دامپروری و حتی مصارف خانگی مورد استفاده قرار میگرفتند. علیرغم محدودیتهای اعمال شده در سالهای اخیر در راستای کاهش تولید و مصرف این ترکیبات که هنوز بیش از نیمی از حشرهکشهای مصرفی جهان حاوی ترکیبات ارگانوفسفره هستند که آنها را در رده مهمترین آلایندههای محیط زیست قرار داده است ( Fenkse et al., 1990; Eskenasi et al., 1999). اثرات ناشی از مسمومیت با ترکیبات ارگانوفسفره بسیار متنوع بوده و سیستمهای مختلف محیطی و مرکزی را درگیر میکند (Ricceri et al., 2003; Jamson et al., 2007). پیشنهاد شده است که سموم زیست محیطی باعث تغییرات طولانی مدت در سیستم سروتونرژیک میشود که از این طریق به اختلالات عاطفی و در نتیجه آن افزایش میزان بروز چاقی، دیابت و افسردگی کمک میکند (Slikker and Schwetz, 2003; Toschke et al., 2002).
کورپیریفاس یکی از گسترده ترین آف
تکشهای مورد استفاده، به دلیل اثر سمی آن روی سیستم عصبی در طی مراحل تکوین، دستخوش افزایش محدودیت استفاده در ایالات متحده شدهاست. بسیاری از مطالعات حیوانی بر روی نقصهای کولینرژیک بلند مدت و رفتارهای مرتبط با آن، با توجه به تأیید نقش مهار کولین استراز و تحریک بیش از حد سیستم کولینرژیک در سمیت سیستمیک ارگانوفسفورهها تمرکز کردهاند (Barone et al., 2000; Slotkin, 2004). با اینحال در مغز در حال تکوین، کورپیریفاس بر روی بسیاری از فرآیندهای اساسی تکوین سلولهای عصبی که منعکس کننده مهار کولین استراز یا مکانیسمهای کولینرژیک نیستند، شامل اختلالات گسترده در تکثیر و تمایز سلولهای عصبی، آکسوژنز14، سیناپتوژنز15 و عملکردهای سیناپسی تأثیر میگذارد. مهمتر از همه اینکه بسیاری از این اثرات هنگام قرار گرفتن در معرض کورپیریفاس زیر حد آستانه برای سمیت سیستمیک و حتی زیر آستانه برای مهار کولین استراز دیده میشوند (Casida and Quistad, 2004; Gupta, 2004; Slotkin, 2004 ). این ترکیب یک مشارکت کننده اصلی در نقصهای رفتاری عصبی پایدار است (Icenogle et al., 2004; Levin et al., 2001, 2002) و این نقصها شامل یک تنوع گسترده از نوروترنسمیترها بویژه سروتونین است (Aldridge et al., 2004; Slotkin, 2004; Slotkin et al; 2002). نقص در سیستم سروتونرژیک یک مشخصه از انسان افسرده است و مؤثرترین درمان، استفاده از داروهای طراحی شده برای بازگرداندن عملکرد سیناپسی سروتونین است (Maes and Meltzer, 1995).

2-2) سیستم سروتونرژیک

سروتونین، نوروترنسمیتر مونوآمینی است که نقش مهمی در شکلگیری و سازماندهی سیستم عصبی در طی تکوین داشته و بطور خاص این نقش را تا مراحل نهایی تکوین مغز حفظ میکند (Jacobs et al., 2000). بیان سروتونین در سیستم عصبی مرکزی در حال تکوین خیلی زود شروع میشود که مؤید نقش نوروتروفیک این نوروترنسمیتر در تکوین نورونی است و این عملکرد نوروتروفیک تا بزرگسالی ادامه مییابد (Whitaker-Azmitia, 1991; Weiss et al., 1998).
قرارگرفتن در معرض کورپیریفاس در اوایل دوره نوزادی باعث تغییرات مداوم در سیستم سروتونرژیک و تغییرات طولانی مدت در پروتئینهای سیناپسی سروتونین، متناسب با یک کاهش در عملکرد سروتونین و همچنین افزایش بیان رسپتورهای 5H11A میشود (Aldridge et al., 2004). هر دو یافتههای رفتاری و نوروشیمیایی نشان میدهد هنگامی که قرار گرفتن در معرض کورپیریفاس در طی مراحل تکوین، قبل از تمایز جنسی مغز رخ میدهد، هیچ تفاوت جنسیتی در اثر نهایی وجود ندارد (Aldridge et al., 2004; Icenogle et al., 2004; Qiao et al., 2004)، درحالیکه درمان مشابه در دورهی اوج تمایز جنسی در دورهی اواخر بارداری و اوایل دورهی نوزادی (McCarthy, 1994)، اثرات متفاوتی را در نرها نسبت به مادهها ایجاد میکند (Aldridge et al., 2004; Meyer et al., 2004a; Qiao et al., 2003). پس در اینجا دوره بحرانی یافت شده مربوط به شروع تمایز جنسی مغز است (Mong and McCarthy, 1999) که به طور خاص شامل مسیر cyclic Amp است (Auger, 2003). کورپیریفاس فاقد فعالیت استروژنی کافی است که بطور مستقیم برای این اثرات به حساب بیاید (Anderson et al., 2002). اگرچه این ترکیب با کاتابولیسم تستوسترون تداخل دارد (Usmani et al., 2003) و میتواند بطور ثانویه تغییرات اندوکرین ایجاد کند (Guven et al., 1999)، اما دوز مورد نیاز برای چنین اقداماتی برخلاف اثرات آن روی تکامل سیستم عصبی، بالاتر از آستانه سمیت سیستمیک است. در واقع با توجه به توانایی کورپیریفاس برای اختلال در تکثیر سلولهای عصبی، تمایز، آکسونوژنز و سیناپتوژنز (Casida and Quistad, 2004; Gupta, 2004; Slotkin, 2004 )، این بیشتر احتمال دارد که عوارض جانبی آن روی تکامل سلولهای مغزی، خود به تغییرات در تمایز جنسی و نتایج مربوط به جنس حاصل از آن کمک میکند. کورپیریفاس باعث تغییرات قابل توجه در هر دو جنس میشود اما برخی از اثرات نوروشیمیایی (Aldridge et al., 2004) و رفتاری (Dam et al., 2000; Levin et al., 2001) در نرها بیشتر از مادهها هستند. بسیاری از اثرات مربوط به سیستم سروتونرژیک ناشی از کورپیریفاس منعکس کننده اختلال تکامل عصبی در طی تمایز جنسیتی مغز است که به بروز اثرات نامتجانس در نرها و مادهها کمک میکند (Aldridge et al., 2005).
تزریق کورپیریفاس (1 میلیگرم بر کیلوگرم) در دوران 4-1 پس از تولد منجر به اختلال در رشد و تمایز نورونی، تغییر در بیان ژنهای وابسته به سروتونین و افزایش بیان رسپتورهای سروتونینی میشود. این تغییرات تخریب پایانه های نورونهای سروتونرژیک در حال رشد را به دنبال دارد که تغییرات آنی و طولانی مدت از قبیل نقص در رفتارهای وابسته به سروتونین مثل عواطف و احساسات را باعث میشود(Heninger, 1997; Roeggea et al., 2008) .
تزریق کورپیریفاس با غلظت 1 میلیگرم بر کیلوگرم در روزهای 4-1 پس از تولد (در این دوران سیستم سروتونینی بیشترین حساسیت را نسبت به ارگانوفسفره ها دارد) به نوزدان موشهای صحرایی منجر به افزایش بیان سریع و آنی رسپتورهای سروتونینی 5H11A و 5HT2 میشود. این تیمار همچنین باعث کاهش ترانسپورترهای سروتونینی در ساقه مغز16 و افزایش این ترانسپورترها در مغز قدامی17 میشود که تخریب پایانههای سیناپسی و نقص در انتقال سیناپسی سروتونین و اختلالات رفتاری را باعث میشود (Aldridge et al., 2004, 2005; Slotkin et al., 2006). این اثرات به سه دلیل مهم هستند: اول اینکه این اثرات در مواجهه با کورپیریفاس زیر حد آستانه، بدون هیچ نشانهای از سمیت سیستمیک بوجود میآیند، در واقع زیر سطح لازم برای ایجاد مهار قابل توجه کولین استراز در مغز جنین (Qiao et al., 2002). دوم، سروتونین به عنوان یک نوروتروفین مؤثر بر تمایز سلول عمل میکند (Azmitia, 2001; Turlejski, 1998; Weiss et al., 1998; Whitaker-Azmitia, 1991). بر این اساس اختلال سروتونرژیک ممکن اس
ت یکی از مشارکت کنندگان در مکانیسمهای غیرکولینرژیک ناهنجاریهای رفتاری ناشی از کورپیریفاس باشد. سوم اینکه سموم زیست محیطی موجب تغییرات طولانی مدت در برنامه نویسی عملکرد سروتونین میشود که ممکن است به ایجاد اختلالات عاطفی و به دنبال آن افزایش بروز افسردگی کمک کند (Slikker and shwetz, 2003; Toschke et al., 2002). این تغیرات طولانی مدت عملکرد سیناپسی سروتونین انتخاب جنسیتی و منطقهای مجزا را نشان میدهد که با توجه به مدت خاص قرارگرفتن در معرض کورپیریفاس تغییر میکند. بسیار بعید است که این ترکیب به صورت عمومی در افزایش یا کاهش مربوط به بیان گیرنده، ناقل و پروتئینهای انتقال سیگنال عمل کند، زیرا در این صورت اثرات مشابه در هر ناحیه و در هر دو جنس دیده خواهد شد. در عوض نتایج یافتههای پیشین پیشنهاد میکند که کورپیریفاس برنامه برای تکامل عصب سروتونرژیک را با اثرات متعاقب آن روی جمعیت سیناپسی خاص تغییر میدهد. به طور کلی بیشترین تغییرات طولانی مدت به نظر میرسد که در اواخر حاملگی به اوایل دوره پس از زایمان متمرکز میشود که این مرحله تکاملی در موش معادل سه ماهه دوم از تکامل مغز جنین انسان است (Aldridge et al., 2004).
اثرات کورپیریفاس شامل یک سلسله مراتب منطقهای است، به صورت: استریاتوم18 › مغز میانی19= ساقهی مغز › قشر مخ (Slotkin and Seidler, 2005).
آزمایشات پیشنهاد میکند که اثرات قرارگرفتن نوزادان در معرض کورپیریفاس روی سیستم سروتونرژیک دائمی هستند (Slotkin and Seidler, 2005). این ترکیب، الگوی بلوغ سلول عصبی، شکلگیری و فعالیت سیناپسی را که منجر به الگوهای رفتاری غیرطبیعی میشود مختل میکند (Casida and Quistad, 2004; Gupta, 2004; Yanai et al., 2002). در یک آزمایش اثرات دو ماه اول بعد از قرارگرفتن در معرض کورپیریفاس، که شامل تکامل از دوره نوزادی به دوره بزرگسالی بود، توسط افزایش بیان عمومی پروتئینهای سیناپسی مرتبط با سروتونین، همراه با نقصهایی در رفتارهای مرتبط با سروتونین و افزایش در فعالیتهای پیش سیناپسی سروتونین مشخص شد که این اثرات در نرها به مراتب بیشتر از مادهها بود. با توجه به این یافتهها قرارگرفتن جنین یا نوزاد در معرض کورپیریفاس برنامه برای توسعهی عملکرد سیناپسی سروتونین را تغییر میدهد، در نتیجه بر سیستم سروتونرژیک در دوره بزرگسالی مؤثر است که این اختلال در عملکرد سروتونرژیک در اختلالات عاطفی و خلقی درگیر است. (Aldridge et al., 2004, 2005).

  پایان نامه با کلید واژه هایامور حسبی، نهی از منکر، امر به معروف، حکومت اسلامی

2-3) تشنجهای صرعی

امروزه تعریفی که توسط اتحادیه بین المللی مقابله با صرع20 (ILAE) و دفتر بین المللی صرع21 (IBE) برای تشنج ارائه و پذیرفته شده بدین صورت است که تشنجهای صرعی نتیجه شلیک بیش از حد و غیر طبیعی سیگنالهای الکتریکی در مغز هستند و اثرات شدیدی روی سلامت فرد و کیفیت زندگی دارند. حدود 50

دیدگاهتان را بنویسید