پایان نامه ارشد رایگان درمورد فیزیولوژی، انتقال اطلاعات، نفوذپذیری، سیستم عصبی

mitra1--javid
دسامبر 29, 2018 0 Comment

کامفر10،اکالیپتول11و در بعضی غلظتها منتول12و اوجنول13اثرات صرعزایی نسبت داده شده است (Burkhard, etal., 1999).

1-3-4) کامفر
کامفر یک مونوترپن دوحلقهای کتونی از گروه ترپن هیدروآروماتیک14 با فرمول شیمیایی C10H16O است (Agarwal and Malhotra, 2008). کامفر از درخت همیشه سبز Cinnamomum camphora بدست میآید. کامفر همچنین در برخی از درختان مربوط به خانواده laurel به ویژه (Ocotea usambarensis) برگ رزماری(Rosmarinus officinalis) و در خانواده نعناع نیزیافت میشود. این ماده دارای بوی معطر مشابه بوی اکالیپتول است و به دلیل بو مطبوع به عنوان عطر در ساخت لوازم آرایش مورد استفاده قرار میگیرد (Vogt-Eisele, et al., 2007). کامفر همچنین دارای اثرات ضدالتهابی (به واسطه­ی اثرات مهاری آن بر روی تولید واسطه‌های التهاب مانند سیتوکین‌ها، پروستاگلاندین‌ها و لوکوترین‌ها) و نیز اثرات روانی میباشد (Moussaieff et al., 2008). ازکامفور به عنوان ضد احتقان بینی15 ومهارکنندهی سرفه16 استفاده میشود (Burrow et al., 1983). دارای اثرات متعدد ضد‌‌دردی17 و ضدخارش18، حساسیتزدایی19 و محرک دستگاه عصبی مرکزی نیز میباشد Burkhart, 2003)).
تاثیر صرع‌زایی اسانس روغنی برخی گیاهان به مونوترپنهای دوحلقه‌ای کتونی از جمله کامفرو اکالیپتول نسبت داده میشود .(Burkhard et al, 1999)گزارش‌هایی از مسمومیت و مرگ افراد با کامفر وجود دارد، بخصوص کسانی که داروهای حاوی کامفر را بدون تجویز پزشک مصرف کردهاند همچنین گزارشاتی وجود دارد که برخی از بیماران پس از مصرف ناخواستهی کامفر تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه را تجربه کردند (Agarwal and Malhotra, 2008).
Ćulić و همکاران در سال 2008 گزارش کردند که تزریق درون صفاقی کامفر در دوزهای 400-600 میکرولیتر بر کیلوگرم سبب القای تشنجات صرعی در موشهای صحرایی نر میشود. کامفر همچنین دارای اثرات نوروتوکسیک وسقطکنندگی جنین نیز میباشد (Gali-muhtasib, et al., 2000). کامفر کانال‌های TRPV1,320را فعال میکند و کانال‌های21TRPA1را که در نورون‌های گانگلیون ریشه‌ی پشتی22گیرنده درد بیان می‌شوند، مهار میکند (Nagata, et al., 2005). این کانالها اطلاعات مربوط به دما و درد را به سیستم عصبی مرکزی انتقال میدهند و در سلولهای عصبی مختلف بیان میشوند (Patapoutian et al.,2003). در واقع استفاده مکرر ازکامفر سبب غیرحساس شدن کانالهای TRPV1 و حساسشدن کانالهای TRPV3 می‌شود (Moqrich, et al., 2005). کانالهای TRPV1 در سلولهای حسی به خصوص نورونهای حسی گیرنده درد و نورون‌های گانگلیون ریشه‌ی پشتی (Patapoutian et al., 2003) و کانالهای TRPV3در کراتینوسیتهای پوست و انواعی از سلولهای عصبی و با هم در پوست، زبان، گانگلیون سهقلو23، طناب عصبی و مغز بیان شدهاند (Moqrich, et al., 2005). جریانات TRPV1 فعال شونده با کامفر که دستخوش حساسیت‌زدایی قابل توجهی شده‌اند همراه با مهار کانال‌های TRPVA1ممکن است اثرات ضددردی و ضدخارش کامفر را باعث شوند (Xu, et al., 2005). TRPV3در حساسسازی پوست دخیل است و نشان دادهشده که در آسیبهای عصبی بیانش افزایش مییابد (Smith, et al., 2002). با اینحال حساسیتزدایی کانالهای TRP میتواند پایهی مولکولی برخی از خصوصیات دارویی کامفر باشد. علیرغم سابقه طولانی استفاده از این ترکیب در پزشکی و نیز اطلاع از صرعزایی آن، مکانیسم مولکولی تاثیر کامفر بر تحریکپذیری بخوبی شناخته نشده است.

1-4) کانال‌های یونی و مشارکت آن‌ها در فعالیت نورونی

سیستم عصبی، محیطی سرشار از یونهاست و نورون‌ها در چنین محیطی قرار دارند. نورونها سلولهای تحریکپذیریاند که وظیفهدریافت، پردازش و انتقال اطلاعات را بر عهده دارند. این فرآیندها از طریق سیگنالهای الکتریکی تولید شده توسط فعالیت کانالهای یونی وابسته به ولتاژ و پتانسیلهای سیناپسی ناشی از فعالیت گیرندههای نوروترنسمیتری صورت میگیرد. در واقع کانال‌های یونی اهداف فارماکولوژیک مهم ترکیبات طبیعی می‌باشند. از آنجا که یون‌ها بواسطه فعالیت انواع کانال‌ها و گیرنده‌های سلولی انتقال می‌یابند، وجود انواع کانالهای یونی با ویژگیها و موقعیت متفاوت موجب ایجاد پتانسیلهای عمل با رنج وسیعی از فرکانس و الگو میشود (Debanne, 2004). حفظ تعادل یون‌ها در داخل و خارج نورون‌ها امری ضروری است وهرگونه تغییر در عملکرد آن‌ها می‌تواند موجب بر هم خوردن تعادل یونی و تغییر در عملکرد طبیعی نورون و تحریک‌پذیریشان شود. اغلب مسیرهای درگیر در تاثیر مواد مختلف بر نورون‌ها نهایتا به کانال‌های یونی و تغییر در عملکرد آن‌ها ختم می‌شود (Catteral, 2010).

1-4-1) کانالهای کلسیمی
کانالهای کلسیمی واسطه مهم ورود کلسیم به داخل سلول هستند. در واقع کانال‌های کلسیمی مبدل‌های سیگنالی هستند که سیگنال‌های الکتریکی را در غشای سلول به سیگنال‌های شیمیایی تبدیل کرده و باعث افزایش سطح پیامبر ثانویه 2+Ca و به دنبال آن فعال شدن بسیاری از فرایندهای حیاتی درون سلول می‌شوند که در سلولهای مختلف از جمله نورونها، سلولهای اندوکرین و عضلانی وجود دارند. از آنجا که کلسیم یونی دارای دو بار مثبت است با ورود به سلول سبب نوسانات پتانسیل غشاء و مشارکت در ایجاد پتانسیلهای عمل میشود همچنین میتواند عملکرد سایر کانالها را نیز تحت تاثیر قرار دهد. آزاد سازی نوروترانسمیترها، تنظیم بیان ژن، تکثیر، تمایز، آپوپتوز ومرگ سلولی دیگر فرآیندهای القا شده توسط کلسیم هستند (Perez-Reyes, 2003; Calpham, 2007; Seagar and Takahashi, 1998).
کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ24 پروتئینهای اینتگرال غشاء هستند که ورود کلسیم به داخل سلول را طی دپلاریزاسیونهای غشایی امکانپذیر میسازند. این کان
الها به مقدار اندک به یونهای سدیم نفوذپذیرند اما نفوذپذیری به کلسیم هزار برابر سدیم میباشد. در یک تقسیم بندی اولیه این کانالها با توجه به پتانسیل غشایی که در آن فعال میشوند به دو دسته HVA25 و LVA26 تقسیم میشوند. کانالهای HVA نسبت به کانالهای LVA برای فعالیت خود به دپلاریزاسیون غشایی بیشتر احتیاج دارند همچنین طی دپلاریزاسیونهای طولانی مدت جریان کلسیمی طولانیتری ایجاد میکنند.
از لحاظ ساختاری این کانال‌ها یک مجموعه هترو‌مولتی‌مریک27 هستند. مهمترین زیرواحد این کانالها، زیرواحد 1α میباشد و از آن جهت که منفذ هدایتگر یون، سنسور ولتاژ و ساختارهای لازم برای gating و برهمکنش با پروتئینهای تنظیمی، دارو و سموم را فراهم میآورد حائز اهمیت است (Catterall, et al., 2003). در کانالهای HVA زیرواحد 1α با تعدادی زیرواحد فرعی β، α2، γ و δ گرد هم آمده و یک کمپلکس کانالی راتشکیل میدهد (Ertel, et al., 2000; Catterall, et al., 2005). اگرچه زیر واحدهای کمکی خواص کانال را تعیین می‌کنند و اثرات مهمی بر کنتیک، وابستگی به ولتاژ و ویژگیهای فارماکولوژیکی این کانالها دارند اما تنوع فارماکولوژیک و الکتروفیزیولوژیک کانال‌های کلسیمی در درجه اول از وجود انواع زیرواحدهای 1α ناشی می‌شود. به نظر میرسد کانالهای LVA فاقد این زیرواحدهای فرعی باشند.
رایجترین تقسیمبندی کانالهای کلسیمی بر اساس معیارهای بیوفیزیکی چون کنداکتنس، کنتیک فعال و غیرفعال شدن و ویژگیهای فارماکولوژیک صورت میگیرد. طی این تقسیمبندی کانالهای HVA به انواع کانالهای L-type، N-type، P/Q-type و R-type، تقسیمبندی میشوند (Tsien, et al., 1987).
کانالهای L-type برای فعال شدن خود به دپلاریزاسیون بالا احتیاج دارند و دارای هدایت یونی بالا هستند. این کانالها بیشتر در جسم سلولی نورونها و بخش نزدیک دندریت قرار دارند. مهمترین مهارکننده این کانالها دیهیدروپیریدینها میباشند (Catterall et al., 2005).
کانالهای N-type، P/Q-type و R-type برای فعال شدن خود به دپلاریزاسیون غشایی کمتر از کانالهای L-type احتیاج دارند. توکسین‌های پلی‌پپتیدی ویژه‌ای از سموم عنکبوت، حلزون و رطیل مانند IVA–agatoxinω، Conotoxin GVIA و SNX-482 به ترتیب کانال‌های P/Q، N و R را مهار می‌کنند (Adams, et al., 1993). این کانالها به مقدار زیاد در پایانههای سیناپسی نورونهای مرکزی و محیطی بیان میشوند و فعالیت آنها منجر به آزادسازی نوروترانسمیترها میشود، انتقال عصبی را در بسیاری از سیناپس‌های سریع شروع کرده و همچنین ورود کلسیم به جسم سلولی و دندریت‌ها را وساطت می‌کنند (Catterall, et al., 2003). کانالهای N-type بیشتر مرتبط با انتقالات مهاری هستند و کانال های P/Q-type بیشتر مرتبط با آزادسازی نوروترانسمیترهای تحریکی هستند اما انتقالات مهاری را نیز حمایت میکنند (Burke, et al., 1993; Caddick, et al., 1999). موش‌هایی با جهش در کانال‌های P/Q درجاتی از تشنجات غائب28 را نشان می‌دهند (Jouvenceau, et al., 2001). کانالهای LVA به علت جریانهای گذرایی که ایجاد میکنند T-type نیز نامیده میشوند. این کانالها در پتانسیل غشایی نزدیک پتانسیل استراحت غشاء (حدود 70- میلیولت) فعال میشوند هدایت یونی پایین و دوره باز بودن کوتاه دارند. از مهارکننده‌های رایج این نوع جریانات کلسیمی می‌توان میبفرادیل29، کورتوکسین30 (سم عقرب) و یون‌های نیکل را نام برد(Perez-Reyes, 2003; Catterall, et al., 2005). کانالهای نوع Tهمچنین درنرونهای ایزوله و در سلولهای جدا شده از ماهیچه، بافتهای اندکرین و اسپرم مشخص شدهاند. ویژگی قابل توجه این کانالها توانایی آنها در ایجاد اسپایکهای کلسیمی با آستانه کم و در نتیجه ایجاد فعالیتهای انفجاری، ایجاد جریان پنجرهای و در نتیجه ایجاد نوسانات آهسته غشایی میباشد. مطالعات متعددی وجود کانال‌های کلسیمی نوع L و T را در نورون‌های حلزون نشان داده‌اند. مشخص شده که 55% از جریان‌های کلسیمی در نورون‌های حلزون از نوع L و مابقی از نوع T می‌باشد و توسط عوا مل مختلفی از جمله فسفوریلاسیون توسط کینازها و G پروتئینها تنظیم میشوند (Faizi et al., 2003; Vatanparast et al., 2006; Senatore and Spafford, 2010).

1-4-2) کانالهای پتاسیمی
کانالهای پتاسیمی دستهای از پروتئینهای غشایی با عملکردهای متعدد در سلولهای تحریکپذیر و غیرتحریکپذیر هستند که در تعیین پتانسیل غشا و تنظیم طیف متنوعی از فرایندهای سلولی حائز اهمیت میباشند. بطور کلی در شرایط نرمال با توجه به گرادیان الکتروشیمیایی یون پتاسیم در جهت خروج از سلول عمل میکند، فعال شدن این کانالها منجر به تقلیل تحریکپذیری غشاء میشود (Yuan and Chen, 2006). بیش از 100 ژن کدکننده برای زیرواحد آلفا-زیرواحد تشکیل دهنده منفذ- کانالهای پتاسیمی در ژنوم پستانداران وجود دارد و این مورد، کانالهای پتاسیمی را متنوعترین کانالها و یکی از بزرگترین خانوادههای پروتئینهای سیگنالینگ کردهاست. در بسیاری از فرایند‌های فیزیولوژیک از جمله پیامرسانی سلولی، ترشح انسولین، تحریک‌پذیری نورون‌ها، انتقال اپیتلیالی الکترولیت‌ها، انقباض عضله صاف، تنظیم حجم سلول و ضربان قلب دخیلند (Hille, 2001). سایر کانالهای پتاسیمی فقط در بافتهای تحریک پذیر (نورونها، ماهیچههای اسکلتی و قلبی) بیان شده و بیان آنها میتوانند الگوهای سلولی و زیرسلولی بسیار محدود داشته باشند و جنبههای خاص و موضعی سیگنالینگ الکتریکی را تنظیم کنند (Kang et al., 2008). کانالهای پتاسیمی در نورونها در موارد زیر دخالت میکند: برقراری پتانسیل استراحت غشاء (RMP)، تنظیم مدت زمان پتانسیل عمل (AP duration)، تنظیم تحریکپذیری یک نورون منفرد و کنترل قدرت سیناپسی بین نورونها (Vatanpar
ast, et al., 2006). کانالهای پتاسیمی وابسته به ولتاژ و کانالهای پتاسیمی وابسته به کلسیم از مهمترین این کانالها میباشند که در ادامه به آنها اشاره خواهدشد.

1-4-2-1) کانال‌های پتاسیمی وابسته به ولتاژ
کانال‌های پتاسیمی وابسته به ولتاژ، تنظیمکننده طول مدت فاز رپلاریزاسیون پتانسیل عمل، هیپرپلاریزاسیون متعاقب (AHP) و فاصله بین اسپایک‌ها می‌باشند (Edgerton, et al., 2003). از جمله مهمترین آنها عبارتاست از: کانالهای پتاسیمی جبرانکننده تأخیری31 (KDr) که به خاطر کنتیک فعال شدن آهسته احتمالاً در فاز رپلاریزاسیون و تعیین مدت پتانسیل عمل مشارکت میکنند، کانالهای پتاسیمی سریع (A-type) که بواسطه کنتیک بسیار سریعشان در ایجاد فعالیت با فرکانس بالا مشارکت دارند (Jonas et al., 2004)، همچنین جریانهای پتاسیمی نوع M که کنتیک آهستهتر از کانالهای KDr دارند و معمولاً بعنوان کانالهایی که غیرفعال نمیشوند شناخته میشوند و بواسطه همین ویژگیشان در پدیده تطابق32 مشارکت دارند (Storm, 1990).

1-4-2-2) کانالهای پتاسیمی وابسته به کلسیم
در بسیاری از نورونها ورود کلسیم طی پتانسیلهای عمل سبب فعالسازی برخی از انواع کانالهای پتاسیمی میشود. این کانالها در سلولهای تحریکپذیر اهمیت بسزایی دارند و در ایجاد رپلاریزاسیون و هیپرپلاریزاسیون متعاقب پتانسیل عمل (AHP) مشارکت دارند (Vatanparast, et al., 2007). این جریان نخستین بار توسط Meech و Strumwasser در سال 1970 در نورون‌های حلزون شناسایی شد. امروزه این جریانات پتاسیمی وابسته به کلسیم در انواع مختلفی از سلول‌ها شناخته شده‌اند این کانالها بر اساس ویژگیهای بیوفیزیکی و فارماکولوژیکی به 3 دسته ی BK، SK و IK تقسیم میشوند (Vegara, et al., 1998).
کانالهای BKنخستین بار در غشای سلول‌های کرومافین (Marty A, 1981) و عضله اسکلتی موش شناسایی شدند (Pallotta, et al., 1981). این کانالها هدایتپذیری بالایی داشته و فعالشدنشان مستلزم دپلاریزاسیون غشاء و حضور کلسیم میباشد. هدایت کانال منفرد در حدpS 250-100 می‌باشد (McManus, 1991).
دربسیاری از سلول‌ها کانال‌های BK در رپلاریزاسیون سریع و همچنین در AHP سریع (fAHP)، که بطور سریع در طی پتانسیل عمل فعال شده و چند ده میلی ثانیه دوام دارد، نقش دارند. لذا مهار این کانال‌ها می‌تواند باعث افزایش غیر فعال شدن جریانات زودگذر سدیمی (INaT) و افزایش فعال شدن جریانات آهسته پتاسیمی شود که کاهش فرکانس پتانسیل عمل در سلول‌ها را بهدنبال دارند (Gu, et al., 2007) بنابراین زمان تحریک‌ناپذیری را تحت تاثیر قرار داده و تحریک‌پذیری سلول را کاهش می‌دهد. هر عاملی که باعث افزایش غیرطبیعی هدایت کانالهای BK شود، مثل جهش در زیرواحدهای اصلی (α)، منجر به افزایش غیرنرمال تحریکپذیری و بروز اختلالاتی از جمله صرع میشود (Du, et al., 2005). این کانالها بوسیله غلظتهای کم تترااتیلآمونیوم33، iberiotoxinو paxilline مهار میشون